RONOS RONOS

“Colaborarea oftalmologilor, neurologilor si neurochirurgilor este singura capabila sa rezolve cazurile complexe pe care niciunul dintre ei nu le-ar aborda separat.”


Dr. Tatiana Rosca

Curs virtual:
Sindroame vizuale aferente pareneoplazice in neurooftalmologie

Recunostinta nostra autorului Andrew G. Lee M.D, care ne-a permis cu proptitudine sa il postam pe site-ul nostru si lui Shlomo Dotan, MD care ni l-a trimis mai intai.

 

Introducere

Cancerul produce manifestari neuro-oftalmologice printr-o varietate de mecanisme incluzand efecte direct compresive determinate de leziuni primare sau metastatice, cu caracter infiltrativ (ex. meningite carcinomatoase sau limfoide), efecte secundare unui tratament (ex. chimioterapie sau iradiere) sau efecte de insotire (ex. efect paraneoplazic). Afectarea paraneoplazica poate sa prezinte simptome ale caii aferente (tulburari de vedere sau fotopsii) sau ale caii eferente (diplopia sau oscilopsia). In cele ce urmeaza se face o trecere in revista a sindroamelor aferente paraneoplazice semnificative in oftalmologie.

 

Afectarea caii aferente in sindromul paraneoplazic

Principalele forme de afectare a caii aferente in neoplazie sunt retinopatia asociata neoplaziei (CAR),1-4 retinopatia asociata melanomului (MAR),5,6 disfunctia conurilor asociata neoplaziei, proliferarea bilateral difuza a melanocitelor uveale (bDUMP) si neuropatia optica paraneoplazica. Retinopatiile mediate autoimun necanceroase se pot manifesta in mod asemanator tulburarilor paraneoplazice dar nu sunt incluse in acest material.

 

 

 

Retinopatia asociata cancerului (CAR)

  • Simptomele CAR

Pacientii cu CAR prezinta tulburari subacute de vedere, nedureroase, bilaterale, simetrice, progresive. Poate aparea instalarea unilateral sau asimetrica, dar, de obicei, evolueaza bilateral in urmatoarele saptamani sau luni. Adesea, apare fotopsia (ex, flasuri luminoase sau iluzii optice / positive visual phenomenon) care implica disfunctie retiniana.1-17 Disfunctia conurilor in CAR produce simptome ca fotopsia, fotosensibilitate, “orbul gainilor” dupa expunere la lumina (hemeralopie), reducerea acuitatii vizuale, pierdere de camp vizual si discromatopsia. Retinopatia asociata melanomului difera ca manifestari si este descrisa mai jos.6 Disfunctia bastonaselor produce simptome de orbire nocturna, adaptare inegala la intuneric si pierderea de camp visual periferic. Unii pacienti au disfunctie predominant sau numai de conuri ca efect paraneoplazic.

 

  • Semnele CAR

Acuitatea vizuala este de obicei scazuta si campul vizual poate prezenta scotoame inelare sau paracentrale (Fig 1). In plus, vederea colorata este adesea modificata diferit la cei doi ochi. Examenul oftalmoscopic poate fi normal sau aproape normal, mai ales la debutul bolii. Apoi, la analiza fotostresului macular prelungit (ex.testarea si retestarea acuitatii vizuale inainte si dupa un stimul luminos) se poate avea in vedere originea retiniana a pierderii vederii. Celulele vitreene sunt prezente si in final se dezvolta o tulburare a pigmentului epitelial retinian, cu ingustare arteriolara si atrofia de nerv optic. 5-6

 

  • Teste de diagnostic

Electroretinograma (ERG) este tipic anormala (in special pentru functia conurilor) in CAR si se poate extinde (Fig. 2). AFG poate fi normala, in special cand examinarea FO este normala, dar poate arata anomalii in stratul epitelial pigmentar retinian (RPE) sau, in timp, afectare vasculara retiniana. Testele de laborator cu tehnici de imunofluorescenta pot identifica anticorpi circulanti paraneoplazici retinieni (ex. 23-kDa [recoverin], 46-kDa [enolase], 45-kDa, 50-kDa [disfunctie conuri] si 60-kDa proteine). Analiza lichidului cerebro-spinal (CSF) poate indica o valoare crescuta a proteinelor sau celulelor.5-6,16-17

Pierderea vederii in CAR precede diagnosticul de malignitate. O examinare medicala completa (ex. internist sau oncolog cu ginecologic) si o evaluare pentru diagnosticul de cancer (ex. investigatii imagistice ale intregului organism, test Adler/guaiac, mamografie etc.) sunt indicate in CAR. Cancerele care sunt cel mai des asociate cu CAR sunt cancerul pulmonar cu celule mici, cancerul genital, canceerul de san; totusi s-au inregistrat si la alte stari maligne (ex. alte forme de cancer pulmonar, limfom, cancer pancreatic, de prostata, vezica urinara, larnge sau colon).5-6

 

  • Tratament

Tratamentul neoplasmului care a provocat tulburarile de vedere nu imbunatateste performanta vizuala. Cu toate ca s-au folosit multiple imunosupresive, nu exista nicio terapie eficienta demonstrata pentru CAR. Plasmafereza si tratamentul cu steroizi a imbunatatit vederea in cel putin un caz anecdotic. Prognoza este descurajanta pentru pacientii cu CAR.

 

 

 

Retinopatia asociata melanomului

  • Simptome ale MAR

Spre deosebire de CAR, unde retinopatia adeseori precede diagnosticul de cancer, pacientii cu MAR deja au fost diagnosticati cu melanoma.18-22 Semnele si simptomele ocular atat la CAR cat si la MAR se datoreaza elementelor retiniene specific care sunt afectate. MAR afecteaza de obicei doar bastonasele (spre deosebire de CAR, la care sunt afectate atat bastonasele cat si conurile). Disfunctia bastonaselor produce simptome de dificultate la vederea nocturna sau la intensitate luminoasa scazuta (nictalopia), adaptare prelungita la intuneric si pierderea campului visual mai curand periferic decat central. Ca si CAR, pacientii cu MAR adeseori prezinta fotopsie (ex. iluzii optice/ positive visual phenomena, flasuri sau palpairi luminoase, vedere incetosata). Pacientii cu MAR sunt cu precadere barbati, din cause necunoscute.

 

  • Semne de MAR

Spre deosebire de pacientii cu CAR (care au pierdut vederea central si campul vizual), pacientii cu MAR au vedere normala sau aproape normala, cu pastrarea relativa a vederii colorate, cu cimpul visual central si FO normal. Pierderea campului vizual periferic sau mediu-periferic se pretrece in timp si testul Goldmann sau alta perimetrie de camp periferic poate fi superioara testarii de camp visual central (ex.testarile automate central de 24° sau 30°). Keltner si colegii au raportat 34 de pacienti cu MAR si 28 de pacienti (82%)care initial aveau acuitatea vizuala de 20/60 sau mai buna. Perimetria a aratat o diminuare a campului vizual la 18 (67%) din 27 de pacienti si18 (67%) din 27de pacienti aveau scotom central sau paracentral. Acuitatea vizuala descreste in timp, totusi si doar 10 pacienti au avut acuitatea vizuala mai buna de 20/60 la ultima lor examinare de control.6

 

Ca si in CAR, examenul FO este adesea normal la prezentare, dar apar ingustarea arteriolara (Fig.3 si Fig.4), RPE modificat si in final celule vitreene. Keltner si colegii au raportat ca din 43 pacienti cu MAR, 19 pacienti (44%) aveau un FO normal la debut, 13 pacienti (30%) aveau ingustare vasculara si 12 pacienti (28%) aveau modificari de RPE. Celulele vitreene erau prezente la 13 pacienti (30%) si 10 pacienti (23%) au avut paloare de disc optic.6

 

  • Evaluare

AFG ul este normal; totusi, in timp, se poate demonstra o usoara dispersie vasculara periferica. ERG in MAR arata o unda b adaptata la intuneric marcat redusa sau absenta ( disfuintie de celule Müller si bipolare) cu pastrarea undei. ERG multifocal (MERG) este util pentru pacientii cu piererea campului visual localizat sau paracentral. Interesant, ERGul din MAR este similar cu ERGul pattern de orbire congenitala de noapte. Diagnosticul de melanom este pus de luni sau ani inaintea diagnosticarii MAR. Testale de anticorpi antiretinieni se fac pentru MAR ca si pentru CAR.6

  • Tratament si prognoza

Ca si la CAR, tratamentul pentru MAR ramane iluziv, desi tratamentele imunosupresive au fost incercate (ex. corticosteroizii, gamaglobulina IV, plasmafereza). Spre deosebire de pacientii cu CAR, pacientii cu MAR pot avea un curs stabil al vederii.6

 

 

 

Proliferarea bilateral difuza melanocitica uveala (bDUMP)

bDUMP este o forma rara de afectare paraneoplazica a caii aferente. Semnele clasice sunt pete multifocale, rotunde subretiniene ale epiteliului pigmentar retinian la nivelul polului posterior. AFG-ul arata hiperfluosrescenta in aceste zone. Tumorile uveale melanocitice multiple, pigmentare si nepigmentare se asociaza cu ingrosari ale tractului uveal si cu detasare exudativa retiniana si exista cataracte progresive. Se pot include venele episclerale dilatate , camera anterioara putin adanca, celulele pigmentate ale segmentului anterior si posterior segment, precipitatele keratice pigmentare si glaucomul. Cea mai obisnuita forma de neoplasm la femeie este neoplasmul ovarian sau uterin, in timp ce la barbat este cancerul pulmonar. Patogeneza este necunoscuta si prognosticul caii vizuale este descurajant in ciuda tratamentului pentru neoplasm si imunosupresiei.23

 

 

 

Neuropatia optica paraneoplazica (PON)

  • Simptome

PON este mai rar intalnita decat retinopatia paraneoplazica. Simptomele vizuale, ca si cele asociate cu CAR, adesea preced diagnosticul de malignitate si cel mai obisnuit neoplasm este neoplasmul cu cellule mici. Neuropatia optica este progresiva in saptamani si luni si este bilaterala si simetrica. 24-26

  • Semne

Cele mai frecvente sunt pierderea campului vizual si a acuitatii vizuale. Un defect pupilar aferent poate aparea bilateral dar asimetric. Se dezvolta edemul papilar si atrofia de nerv optic. Unii pacienti cu neuropatie optica paraneoplazicapot avea concomitant si retinopatie paraneoplazica. 24-26

  • Evaluare

Neuroimagistica este normal in PON.

Analiza lichidului poate prezenta valoare crescuta a proteinelor si a celulelor, dar meningita carcinomatoasa trebuie exclusa la acesti pacienti (ex. citologie CSF). Anticorpii paraneoplazici au fost gasiti in PON, proteina 60 kDa, anti-CV2, anticorpii anti celule ganglionare retiniene si protein 66-kDa. Proteina CRMP-5 a fost implicata la pacientii cu neuropatie optica, retinopatie si sindrom cerebelos. Pacientii cu neuropatie optica neexplicata si ataxie cerebeloasa necesita evaluare pentru PON a CRMP-5. Majoritatea pacientilor cu PON au carcinom pulmonar cu celule mici; cu toate acestea, sunt pacienti cu alte tumori (ex. timom). Cross si col. au prezentat 16 pacienti (intre 52-74 ani) cu CRMP-5-IgG si neuropatie optica. Toti pacientii erau fumatori si noua pacienti erau femei. A coexistat retinita la cinci pacienti si niciun pacient nu a avut anticorpi IgG la CAR. Cincisprezece pacienti au avut pierdere de vedere subacuta cu edem papilar si defecte de camp visual. Toti cei cinci pacienti la care coexista retinita si care au fost testati aveau ERG modificat. Noua pacienti aveau celule vitreene si, la vitrectomie, au prezentat o reactie limfocitara.

La Mayo Clinic laboratorul de neuroimunologie a detectat CRMP-5-IgG la 121dintre 68.000 pacienti suspectati de sindrom neurologic paraneoplazic subacut. S-a raportat in concluzie ca autoanticorpul CRMP-5 a fost la fel de frecvent ca anticorpul PCA-1 (anti-Yo) si doar dupa ANNA-1 (anti-Hu). Informatia clinic a fost disponibila pentru 116 din 121 de pacienti de la Mayo Clinic si a aratat semen neurologice multifocale incluzand: chorea (11%), neuropatie craniana (17%), tulburari olfactive/gustative (10%), neuropatie optica (7%), neuropatie periferica (47%), neuropatia sistemului nervos autonom (31%), ataxia cerebeloasa (26%), dementa subacuta (25%) si tulburari ale jonctiunii neuromusculare (12%). Tratamentul pentru PON, ca si la CAR, a fost cu beneficii minime.24

 

Concluzii

Pierderea vederii in sindromul paraneoplazic este neobisnuita. Oftalmologii trebuie sa recunoasca diagnosticul de retinopatie si neuropatie optica paraneoplazica. Pacientii cu pierdere de vedere progresiva inexplicabila, fotopsii si scotoame inelare trebuie evaluati pentru CAR. Pacientii cu melanoma care prezinta pierdere de vedere – in special periferica sau mediu periferica inexplicabile – trebuie evaluati pentru MAR. ERG- ul pune diagnosticul si impune detectarea anticorpilor paraneoplazici specifici. Desi tratamentul este limitat, terapia imunosupresiva poate stabiliza evolutia pierderii vederii. Neuropatia optica paraneoplazica este rara, dar trebuie sa existe in diagnosticul diferential al neuropatiei optice bilateral inexplicabile. Prezenta ataxiei, celulelor vitreene si a retinitei concomitente pot fi sugestive pentru diagnosticul de neuropatie optica in prezenta CRMP-5. Anticorpii paraneoplazici trebuie cautati la pacientii cu suspiciune de neoplazie (adesea cancer pulmonar).

 

 

Bibliografie

  1. Adamus G, Ren G, Weleber RG. Autoantibodies against retinal proteins in paraneoplastic and autoimmune retinopathy. BMC Ophthalmol. 2004;4:5.
  2. Chan JW. Paraneoplastic retinopathies and optic neuropathies. Surv Ophthalmol. 2003;48:12-38.
  3. Eichen JG, Dalmau J, Demopoulos A, et al. The photoreceptor cell-specific nuclear receptor is an autoantigen of paraneoplastic retinopathy. J Neuroophthalmol. 2001;21:168-172.
  4. Keltner JL, Thirkill CE. The 22-kDa antigen in optic nerve and retinal diseases. J Neuroophthalmol. 1999;19:71-83.
  5. Keltner JL, Thirkill CE. Cancer-associated retinopathy vs. recoverin-associated retinopathy. Am J Ophthalmol. 1998;126:296-302.
  6. Keltner JL, Thirkill CE, Yip PT. Clinical and immunologic characteristics of melanoma-associated retinopathy syndrome: Eleven new cases and a review of 51 previously published cases. J Neuroophthalmol. 2001;21:173-187.
  7. Murphy MA, Thirkill CE, Hart WM Jr. Paraneoplastic retinopathy: A novel autoantibody reaction associated with small-cell lung carcinoma. J Neuroophthalmol. 1997;17:77-83.
  8. Thirkill CE, Keltner JL, Tyler NK, Roth AM. Antibody reactions with retina and cancer-associated antigens in 10 patients with cancer-associated retinopathy. Arch Ophthalmol. 1993;111:931-937.
  9. Thirkill CE, Roth AM, Keltner JL. Cancer-associated retinopathy. Arch Ophthalmol. 1987;105:372-375.
  10. Ohguro H, Yokoi Y, Ohguro I, et al. Clinical and immunologic aspects of cancer-associated retinopathy. Am J Ophthalmol. 2004;137:1117-1119.
  11. Gatti G, Simsek S, Kurne A, et al. Paraneoplastic neurological disorders in breast cancer. Breast. 2003;12:203-207.
  12. Harper DG, Arsura EL, Bobba RK, Reddy CM, Sawh AK. Acquired color blindness in an elderly male patient from recurrent metastatic prostate cancer. J Am Geriatr Soc. 2005;53:1265-1267.
  13. Thirkill CE. Cancer-induced, immune-mediated ocular degenerations. Ocul Immunol Inflamm. 2005;13:119-131.
  14. Ling CP, Pavesio C. Paraneoplastic syndromes associated with visual loss. Curr Opin Ophthalmol. 2003;14:426-432.
  15. Damek DM. Paraneoplastic retinopathy/optic neuropathy. Curr Treat Options Neurol. 2005;7:57-67.
  16. Weleber RG, Watzke RC, Shults WT, et al. Clinical and electrophysiologic characterization of paraneoplastic and autoimmune retinopathies associated with antienolase antibodies. Am J Ophthalmol. 2005;139:780-794.
  17. Dot C, Guigay J, Adamus G. Anti-alpha-enolase antibodies in cancer-associated retinopathy with small cell carcinoma of the lung. Am J Ophthalmol. 2005;139:746-747.
  18. Ladewig G, Reinhold U, Thirkill CE, et al. Incidence of antiretinal antibodies in melanoma: Screening of 77 serum samples from 51 patients with American Joint Committee on Cancer stage I-IV. Br J Dermatol. 2005;152:931-938.
  19. Hartmann TB, Bazhin AV, Schadendorf D, Eichmuller SB. SEREX identification of new tumor antigens linked to melanoma-associated retinopathy. Int J Cancer. 2005;114:88-93.
  20. Jacobzone C, Cochard-Marianowski C, Kupfer I, et al. Corticosteroid treatment for melanoma-associated retinopathy: Effect on visual acuity and electrophysiologic findings. Arch Dermatol. 2004;140:1258-1261.
  21. Myers DA, Bird BR, Ryan SM, et al. Unusual aspects of melanoma. Case 3. Melanoma-associated retinopathy presenting with night blindness. J Clin Oncol. 2004;22:746-748.
  22. Alexander KR, Barnes CS, Fishman GA, Pokorny J, Smith VC. Contrast-processing deficits in melanoma-associated retinopathy. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2004;45:305-310.
  23. Saito W, Kase S, Yoshida K, et al. Bilateral diffuse uveal melanocytic proliferation in a patient with cancer-associated retinopathy. Am J Ophthalmol. 2005;140:942-945.
  24. Cross SA, Salomao DR, Parisi JE, et al. Paraneoplastic autoimmune optic neuritis with retinitis defined by CRMP-5-IgG. Ann Neurol. 2003;54:38-50.
  25. Thambisetty MR, Scherzer CR, Yu Z, Lennon VA, Newman NJ. Paraneoplastic optic neuropathy and cerebellar ataxia with small cell carcinoma of the lung. J Neuroophthalmol. 2001;21:164-167.
  26. Yu Z, Kryzer TJ, Griesmann GE, et al. CRMP-5 neuronal autoantibody: Marker of lung cancer and thymoma-related autoimmunity. Ann Neurol. 2001;49:146-154.
 
 

Ultima actualizare: 13.01.2017